測試廣告1                  調節細胞死亡(rd)，如細胞凋亡，是公認的腫瘤發生的障礙。墨子閣 www.mozige.com因此，在腫瘤進癌細胞逐漸進化出對rd的耐藥性。

    鐵死亡是一種新近發現的由鐵依賴的脂質過氧化驅動的rd，它在形態和機制上不同於其他rd，如凋亡、自噬和壞死。在形態學上，鐵死亡既不具有典型的凋亡特徵，如染色質凝結和凋亡小體形成，也不具有自噬的關鍵特徵——自噬小體的形成;相反，鐵死亡細胞線粒體萎縮，線粒體膜密度增加，線粒體嵴減少。機制上，細胞膜中含有多不飽和脂肪酸的磷脂(pufap)在富含鐵和活性氧(r)的條件下容易發生過氧化。這種脂質過氧化物在細胞膜上的毒性積聚最終破壞細胞膜的完整性，導致鐵死亡。

    細胞進化出多種鐵死亡防禦系統，包括穀胱甘肽過氧化物酶4(gpx4)依賴性和非依賴性系統，以解毒脂質過氧化物，從而阻止它們積累到致命水平，維持細胞存活。通過遺傳或藥理學途徑使這種防禦系統失活會引起鐵死亡。

    鐵死亡不僅與多種病理條件和疾病有關，而且已被確定為癌症發展的天然屏障。一些腫瘤抑制因子的失活，如p53(p53)和bra1相關蛋白1(bap1)，通過抑制腫瘤鐵死亡部分促進腫瘤的發展。同樣，鐵死亡在腫瘤治療中十分重要。

    放療引起細胞水的輻射分解，刺激氧化酶產生高活性的羥基和其他活性氧，包括過氧根和h22，這些活性氧隨後可以以劑量依賴性的方式攻擊核酸、脂質和蛋白質。這些直接和間接的作用共同觸發了癌細胞中的不良細胞事件，包括細胞周期阻滯、細胞衰老和細胞凋亡等rd。其他形式的rd在rt中的潛在作用和機制仍有待進一步研究。

    一、電離輻射（ir）誘導的信號轉導和細胞效應

    一旦ir引起dna損傷，會引發dna損傷反應(ddr)，即共濟失調毛細血管突變(at)、共濟失調毛細管擴張和rad3相關(atr)絲氨酸/蘇氨酸激酶迅速發現這些損害和引起複雜的信號級聯，激活下游檢查點激酶1/2(he1/2)，然後發生p53磷酸化等，來阻止細胞周期，這樣dna的損傷就可以被dna修復機制糾正。

    這些細胞的最終命運至少在一定程度上是由ir誘導的dna損傷的嚴重程度決定的:如果損傷可以完全修復，細胞存活並重新進入細胞周期;相比之下，不可挽回的或基因組中dna修復不當會引發衰老細胞周期阻滯(一個永久的狀態)、細胞凋亡或其他形式的rd，常常與輻射劑量，線性能量轉移(et)，細胞類型，和關鍵細胞因子（包括p53）有關。

    p53的作用被rt穩定和激活，然後作為轉錄因子調控多種基因的轉錄，如細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1a(dn1a/p21)、纖溶酶原激活物抑制劑1(pai-1)、早幼粒細胞白血病蛋白(p)等。其功能是永久阻止細胞周期，從而促進衰老。衰老是大多數受輻射正常細胞的末端，也是癌症發展的屏障。p53在癌細胞中經常發生突變，其他衰老檢查點，如p16與視網膜母細胞瘤(rb)通過ir消除癌細胞這一通路有關。

    有研究表明，ir對p53的激活作用越強、時間越長，細胞越容易發生凋亡而不是衰老。

    途徑p53激活會上調凋亡調節因子(pua)、b2相關x蛋白(bax)和nxa等基因的表達，導致線粒體外膜通透性(p)不可逆損傷，釋放細胞色素並激活細胞凋亡蛋白酶9/3/7通路，從而誘導內在凋亡；或者，p53誘導死亡受體fa(d95)、死亡受體5(dr5)和fa配體，最終激活細胞凋亡蛋白酶8及其下游效應物，觸發外部細胞凋亡。t、ap活化蛋白激酶(ap)、去乙醯化酶1(irt-1)和線粒體r等多種因素參與ir誘導自噬，而自噬在ir介導的細胞效應中可發揮促生存或促細胞死亡功能，這取決於不同的環境。因此，自噬在放射增敏中的確切作用仍有爭議。

    壞死是一種細胞凋亡蛋白酶依賴的rd，由磷酸化依賴的混合譜系激酶樣偽激酶()激活觸發，該激活由受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1/3(rip1/3)複合物介導。