的情況下，4gy-rt未能減少這些炎症因子(圖6d)。為了證明rt誘導的棒狀細胞分泌體的臨床相關性，我們在ii期新輔助臨床試驗(ct02904954)54中評估了接受rt聯合ici(抗pd-l1)治療的clc患者的血漿水平。分別於首次立體定向全身放射治療(brt)前1d和末次brt後1d採集血漿。匹配患者的10血漿濃度比較(放療前和放療後)顯示，大多數獲得病理改善的患者在放療後血漿10水平升高(8人中有5人)，而無反應的患者(9人中有0人，p=00301)(圖6e)，表明棒狀細胞激活與聯合治療的病理反應有關。綜上所述，這些發現表明，rt激活的棒狀細胞通過其分泌體抑制了kp1肺中的腫瘤前炎症，從而增強了適應性抗腫瘤免疫。

    棒狀細胞因子改善pd-1受體阻滯劑的療效

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    這些體外研究結果促使我們研究棒狀雞尾酒是否能反映4gy-rt在改善體內pd-1阻斷方面的效果。我們每天給kp1小鼠鼻內注射棒狀雞尾酒(每隻小鼠每隻蛋白20&bp;g)，連續3d(第11-13天)，並聯合pd-1抗體(圖8)。值得注意的是，與模擬對照相比，聯合pd-1抗體的棒狀雞尾酒治療可顯著控制腫瘤並提高kp1小鼠的存活率(圖8b，c)。與4gy-rt相似，支氣管肺泡灌洗液分析顯示，與對照組相比，棒狀雞尾酒治療組小鼠的腫瘤壞死因子-α、前列腺素e_2和il-1β水平較低(圖8d)。最後，為了確定棒狀雞尾酒和pd-1抗體聯合治療是否能產生持久的抗腫瘤免疫，我們進行了腫瘤再攻擊實驗。事實上，與對照組相比，存活的小鼠在3-5天內清除了肺部的腫瘤細胞(擴展數據圖10e)。總之，這些發現表明，棒狀細胞分泌蛋白通過抑制免疫抑制的dc和增強t細胞功能來提高pd-1阻斷的療效。

    ?研究小結?

    在clc模型中，確定了一種特定劑量的rt，當與ici聯合使用時，該劑量可使腫瘤消退並提高存活率。

    rt的免疫調節作用歸因於激活的肺居留cgb11+棒狀細胞。值得注意的是，具有棒狀細胞特異性突觸體相關蛋白23基因敲除的小鼠未能從聯合治療中受益，這表明棒狀細胞分泌體起著關鍵作用。

    我們鑑定了八種棒狀細胞分泌蛋白，它們可以抑制免疫抑制的髓樣細胞，減少腫瘤前炎症，增強抗腫瘤免疫。值得注意的是，聯合治療後clc患者血漿中棒狀細胞分泌組成員10水平升高。

    ?討論?

    我們的觀察結果與主流觀點一致，即rt聯合ici可引起抗腫瘤反應。值得注意的是，我們的研究提供了一種機制，通過輻射誘導駐肺的cgb11+棒狀細胞分泌增強ici對非小細胞肺癌的治療效果。越來越多的證據表明，&bp;與促癌炎症相關的免疫抑制微環境構成了癌症免疫治療成功的主要障礙，並提出了以炎症為靶點來提高ici療效的建議。與已報道的棒狀細胞在過敏、哮喘和pd中的抗炎作用一致，我們展示了rt激活的棒狀細胞分泌蛋白在非小細胞肺癌中的耐人尋味的作用，它可以對抗多種免疫抑制介質，增強適應性抗腫瘤免疫。從我們的研究中得到的見解在臨床翻譯中具有顯著的潛力。目前，由於特定物種的輻射敏感性和靶區體積的差異，目前缺乏將放射劑量從動物模型轉換到人類以及反之亦然的標準。然而，我們的研究表明，未來的人類非小細胞肺癌臨床試驗應該考慮優化一種能有效介導肺部常駐棒狀細胞激活的放射治療劑量。目前，缺乏在不損害肺上皮完整性的情況下激活棒狀細胞的藥理學或遺傳學方法。證明給予棒狀細胞雞尾酒增強了ici的療效，在開發這些因素作為非小細胞肺癌的治療方式方面具有巨大的潛力。進一步的研究需要確定能夠產生強有力的治療效果的分泌因子的最佳組成。值得注意的是，brt提高了對新輔助brt+ici治療有反應的clc患者的10水平，這一發現表明，rt誘導的血漿中的棒狀細胞分泌因子可能有可能作為對brt/ici治療有反應/無反應的非侵入性生物標誌物。總之，來自我們研究的見解有可能為未來的臨床試驗提供指導，使放射和免疫治療組合的有效性最大化，以提高病理應答率和改善非小細胞肺癌患者的存活率。測試廣告2